中大新聞網(wǎng)訊(通訊員章智琦）6月9日，附屬第一醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究院唐策研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合深圳市兒童醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的一項(xiàng)研究，研究首次證明，肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)通過(guò)識(shí)別從腸道轉(zhuǎn)移到肺部的共生真菌，激活自身促纖維化的病理功能，為今后以固有免疫細(xì)胞和共生真菌為靶點(diǎn)，治療和預(yù)防纖維化性疾病提供了科學(xué)依據(jù)。相關(guān)研究成果發(fā)表于免疫學(xué)國(guó)際頂級(jí)期刊Immunity。
肺纖維化是一種慢性進(jìn)行性疾病，主要特征是肺組織結(jié)構(gòu)被破壞，肺間質(zhì)出現(xiàn)纖維樣重塑。其病理過(guò)程通常表現(xiàn)為肺間質(zhì)成纖維細(xì)胞持續(xù)活化，大量膠原蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)成分沉積，最終導(dǎo)致肺功能逐漸喪失。
肺纖維化的誘發(fā)因素有很多，包括環(huán)境毒物暴露、自身免疫失調(diào)、慢性感染等。目前，TGF-β信號(hào)與金屬基質(zhì)蛋白酶等調(diào)控機(jī)制在肺纖維化中的作用已被深入研究，但肺內(nèi)共生微生物群，尤其是真菌群落在該病中的參與機(jī)制一直不為人知。
Dectin-1（基因Clec7a）屬于C型凝集素受體家族成員，廣泛表達(dá)于巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等髓系固有免疫細(xì)胞表面，能夠識(shí)別真菌細(xì)胞壁中的β-葡聚糖，進(jìn)而激活下游免疫信號(hào)通路。
雖然它在宿主抗真菌防御中的作用已被系統(tǒng)闡明，但在纖維化性疾病中可能存在的調(diào)控功能還不清楚。
研究團(tuán)隊(duì)在特發(fā)性肺纖維化患者的肺組織樣本和博來(lái)霉素誘導(dǎo)的肺纖維化小鼠模型中都觀(guān)察到，Dectin-1的表達(dá)水平顯著上調(diào)，且主要分布在肺泡巨噬細(xì)胞群體中。進(jìn)一步的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Dectin-1活化后，會(huì)促使巨噬細(xì)胞從靜息型轉(zhuǎn)變?yōu)榇倮w維化表型，同時(shí)伴隨TGF-β與金屬基質(zhì)蛋白酶的上調(diào)，進(jìn)而促進(jìn)基質(zhì)重構(gòu)和成纖維細(xì)胞活化。
肺纖維化病人和小鼠的肺泡巨噬細(xì)胞通過(guò)Dectin-1信號(hào)轉(zhuǎn)化為促纖維化性細(xì)胞
為了找到Dectin-1的上游激活因子，研究人員采用Dectin-1Fc融合蛋白結(jié)合ITS高通量測(cè)序技術(shù)，從肺部共生真菌群中成功富集并培養(yǎng)出一株Dectin-1高親和性真菌——側(cè)齒霉屬。
在動(dòng)物模型中，該真菌在肺部定植后，顯著加重了纖維化的病理特征，而在Dectin-1基因敲除小鼠中，纖維化程度明顯減輕，這證實(shí)了其致病機(jī)制依賴(lài)于Dectin-1介導(dǎo)的識(shí)別過(guò)程。
在信號(hào)機(jī)制方面，盡管CARD9被認(rèn)為是Dectin-1的經(jīng)典下游適配分子，但CARD9敲除或其上游Dectin-2敲除的小鼠模型并沒(méi)有出現(xiàn)纖維化緩解的現(xiàn)象，這表明存在CARD9非依賴(lài)性信號(hào)通路參與其中。
進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，Raf1作為Dectin-1激活的關(guān)鍵分子，抑制其功能可以有效緩解纖維化程度，減少膠原沉積。這也提示，“Dectin-1–Raf1”是介導(dǎo)側(cè)齒霉屬真菌致病效應(yīng)的主要信號(hào)軸，而非“Dectin-1–CARD9”。
該研究不僅填補(bǔ)了真菌性肺共生群在纖維化病理中參與機(jī)制的研究空白，還首次證明肺泡駐留的靜息巨噬細(xì)胞可通過(guò)Dectin-1信號(hào)轉(zhuǎn)化為促纖維化巨噬細(xì)胞，這顛覆了以往普遍認(rèn)為肺泡促纖維化巨噬細(xì)胞由外周單核細(xì)胞浸潤(rùn)分化而來(lái)的認(rèn)知。
此外，針對(duì)Dectin-1–Raf1軸的靶向干預(yù)策略，有望為未來(lái)肺纖維化及其他微生物-免疫互作相關(guān)疾病提供新的治療思路。
論文鏈接：https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00228-6
