中大新聞網(wǎng)訊（通訊員齊煒煒、方珍珍）Kallistatin（KAL），由SERPINA4編碼，是主要表達(dá)在肝細(xì)胞中的分泌蛋白。高國(guó)全教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期從事糖尿病、腫瘤代謝與病理性血管新生關(guān)鍵調(diào)控分子的機(jī)制研究，以往的研究證明了糖尿病患者外周血中的KAL水平明顯升高，可以激活核因子κB（NF-κB）信號(hào)通路，導(dǎo)致糖尿病傷口組織的炎癥。目前團(tuán)隊(duì)在該研究領(lǐng)域取得了新的進(jìn)展：
非酒精性脂肪肝?。∟on-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一系列肝臟相關(guān)疾病的總稱(chēng)，包括肝脂肪變性、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝硬化等肝臟疾病，全球NAFLD的患病率高達(dá)25%。在亞洲有很大比例的NAFLD病人并不肥胖，文獻(xiàn)報(bào)道，非肥胖型的NAFLD病人甘油三酯水平通常更高；高脂血癥，特別是高甘油三酯血癥，是NAFLD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。但是介導(dǎo)高脂血癥和NAFLD進(jìn)程的關(guān)鍵調(diào)控分子尚不明確。
2024年3月12日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院高國(guó)全、周倜、楊霞教授團(tuán)隊(duì)在Signal Transduction and Targeted Therapy上發(fā)表了題為“Elevated Kallistatin promotes the occurrence and progression of non-alcoholic fatty liver disease”的研究論文。該研究基于數(shù)據(jù)庫(kù)分析、臨床樣本分析、轉(zhuǎn)基因小鼠模型和轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究等，證明了HTG中異常升高的肝分泌因子KAL通過(guò)靶向CGI-58/NF-κB/TNF-α信號(hào)通路參與調(diào)控NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。該研究明確了介導(dǎo)高脂血癥向NAFLD發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控分子，闡明了KAL通過(guò)LRP6/PKA/GSK3β信號(hào)通路下調(diào)TG水解的關(guān)鍵酶ATGL及其共激活因子CGI-58導(dǎo)致肝脂肪變性，下調(diào)的CGI-58通過(guò)非ATGL依賴(lài)的途徑激活NF-κB p65/TNFα炎癥通路促進(jìn)NASH的發(fā)生，同時(shí)揭示了HTG中KAL上調(diào)的機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)為阻斷高脂血癥向脂肪變性及NASH進(jìn)展提供了新思路和新靶點(diǎn)，本研究聚焦中國(guó)常見(jiàn)的非肥胖型NAFLD人群，具有較強(qiáng)的臨床價(jià)值。專(zhuān)職科研人員方珍珍副研究員為論文的第一作者。
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，也是一種高度異質(zhì)性的衰老相關(guān)疾病，是認(rèn)知功能下降最常見(jiàn)的原因。隨著人口老齡化問(wèn)題的逐漸加劇，AD已然成為一個(gè)全球公共衛(wèi)生問(wèn)題，因此對(duì)AD的發(fā)病原因和治療靶點(diǎn)的研究一直是神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。越來(lái)越多的報(bào)道表明代謝紊亂和AD患者認(rèn)知障礙之間存在密切關(guān)系。糖尿病、高脂血癥及肥胖均為AD的高風(fēng)險(xiǎn)因素。
2024年3月14日，中山大學(xué)中山醫(yī)學(xué)院齊煒煒、高國(guó)全、楊霞教授團(tuán)隊(duì)在Pharmacological Research上發(fā)表了題為“Kallistatin leads to cognition impairment via downregulating glutamine synthetase”的研究論文。該研究基于GEO數(shù)據(jù)庫(kù)、臨床樣本分析、轉(zhuǎn)基因小鼠模型驗(yàn)證等，證明了AD患者血清中Kallistatin含量顯著增多；明確了KAL-TG小鼠出現(xiàn)記憶認(rèn)知功能、海馬突觸可塑性下降及谷氨酸穩(wěn)態(tài)失衡，證明過(guò)表達(dá)kallistatin通過(guò)破壞谷氨酸-谷氨酰胺循環(huán)誘發(fā)谷氨酸興奮性毒性；分子水平上，發(fā)現(xiàn)Kallistatin通過(guò)調(diào)節(jié)谷氨酰胺合成酶（GS）的乙?；?泛素化修飾來(lái)促進(jìn)其降解。GS激動(dòng)劑可以有效改善KAL-TG小鼠的突觸可塑性及記憶認(rèn)知功能；傳統(tǒng)降脂藥物非諾貝特具有下調(diào)Kallistatin、上調(diào)GS，延緩小鼠記憶認(rèn)知功能下降的效果。本研究為臨床上早期預(yù)防和治療AD提供了新的理論依據(jù)和干預(yù)靶點(diǎn)。
以上研究得到科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金委等項(xiàng)目資助。該研究與蔣斌教授團(tuán)隊(duì)合作，李勃興教授提供指導(dǎo)幫助，得到中山大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心、醫(yī)科公共平臺(tái)（廣州校區(qū)）的大力支持。
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